犬隻甲狀腺功能低下相關之非再生性貧血：病例報告
*本篇報告刊登於台北市獸醫師公會會刊38:4

梅西動物醫院 温琮斐 獸醫師

第1章、文獻探討

貧血的定義是指紅血球數量或血紅素濃度低於參考值範圍，而導致貧血的原因包括出血、溶血以及再生不良(Weiser, 2012)。當身體無法代償貧血的狀況、當臨床上紅血球指數下降卻沒有伴隨血球新生即是再生不良，稱作非再生性貧血，是常見的貧血種類(Grimes and Fry, 2015)。

1930年用以評估貧血種類的系統是根據平均紅血球容積 (Mean cell volume, MCV)以及血紅素濃度 (Mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)作為初步歸類的依據(Weiss DJ, 2011)。而這個系統區別貧血原因的原理是部分嚴重貧血的動物因為組織缺氧釋放的物質 (hypoxia-inducible factor, HIF-1)會刺激腎臟間質的類纖維母細胞 (fibroblast-like cell)及皮質的嵌入細胞 (intercalated cell)製造紅血球生成素、刺激骨髓造血(Gupta and Wish, 2017)。而進入循環的新生紅血球稱為網狀球，約四十八小時會成熟為雙凹圓盤、不具核染質的紅血球。網狀球的體積及血紅素含量相對較小，因此會導致平均紅血球容積上升以及血紅素濃度下降。此外缺鐵或是缺乏核酸合成物質的狀況也會影響血球的體積與血紅素含量。

然而使用血球體積與染色性區分貧血種類很容易誤判，少數再生性貧血可能有正常大小的血球與正常的血紅素含量、不同品種血球大小先天有所不同以及人為誤差比如用EDTA抗凝，存放時間長即有可能導致紅血球腫脹與染色性降低，影響紅血球容積與血紅素濃度(Furlanello et al., 2006)。因此直接以血球計數儀或是新甲基藍染色計算網織球的數量會是對於再生性較好的評估方式(Cowgill et al., 2003)。

臨床上當紅血球指數下降卻沒有伴隨網織球數量的上升便會歸類在非再生性貧血。而影響造血的原因很多元，包括炎症相關疾病、缺乏必須營養、毒素導致的骨髓損傷、骨髓疾病、紅血球生成素的缺乏或是缺乏內分泌激素的刺激等(Chikazawa and Dunning, 2016; Grimes and Fry, 2015)。

甲狀腺素是調節骨髓造血的重要激素，除了促使紅血球成熟與增幅紅血球生成素基因的表現之外，也會增強HIF-1以及誘發紅血球系細胞的生長 (BFU-E, CFU-E)(Dorgalaleh et al., 2013)。文獻顯示甲狀腺功能低下狗的紅血球生成素的數量以及誘發的反應都有顯著的降低，同時也會影響骨髓造血系統導致非再生性貧血(Boopali B, 2020; Panciera, 1994)。

第2章、病例摘要

病患為一隻十歲已絕育的瑪爾濟斯犬，主訴為長期非再生性貧血而轉診。是一隻定期預防心絲蟲與外寄生蟲的室內犬，飼主沒有飼養其他動物。當天就診的體重為4.8公斤、聽診有第四級收縮期心雜音、血壓158毫米汞柱、心跳速率156bpm、體溫攝氏37.4度。就診當天患犬精神狀況正常，緊張微喘。

首次發現非再生性貧血是於就診前三個月做健康檢查，當天體重4公斤血檢發現血容比35.4%、紅血球指數5.23 M/uL、血紅素12.6 g/dL、網織球數14.1 K/uL、血小板547 K/uL、膽固醇濃度>400 mg/dL，其餘指數皆位於參考值範圍內。獸醫師開立倍補血以及建議低脂飲食 (LF-22)控制，並於一個月後回診。但是一個月後回診非再生性貧血的狀況輕微惡化，當天體重4.5公斤、血容比下降到30.9%、膽固醇指數上升到507 mg/dL。隔一個月後再檢驗貧血的狀況仍然沒有明顯改善。

當天懷疑患犬罹患甲狀腺功能低下故檢測總甲狀腺素，檢測數值為0.8 ug/dL。送檢愛德士實驗室檢測促甲狀腺素 (cTSH)與游離甲狀腺素 (freeT4)，一週後檢測結果如圖一所示，促甲狀腺素 0.25 ng/mL、游離甲狀腺素< 0.3mg/dL、總甲狀腺素 < 0.4 ug/dL。當天即開立左旋甲狀腺素 (levothyroxine) 0.02mg/kg q12h治療。

一個月後回診發現貧血症狀改善詳見表一、體重下降到4.4公斤，但總甲狀腺素>10 ug/dL，且皮膚出現多發局部的皮屑，鏡檢下可見大量角化上皮細胞與桿菌如圖二至四所示。調降劑量後皮膚狀況逐漸恢復正常。

圖一

圖二

圖三

表一

第3章、討論

體重上升、高膽固醇血症以及非再生性貧血都是甲狀腺功能低下的常見臨床症狀(Panciera, 2001; Scott-Moncrieff, 2007)。當出現相關症狀時，總甲狀腺素 (total T4, TT4)是很不錯的排除試驗(Mooney, 2011)。然而當總甲狀腺素指數低下時，由於許多疾病 (比如腎上腺功能亢進、糖尿病、炎症相關疾病等)以及藥物 (像是phenobarbital、prednisolone等)會影響總甲狀腺素的檢測數值，導致可能沒有甲狀腺功能低下的動物被低估甲狀腺的濃度。因此，總甲狀腺素無法作為診斷甲狀腺功能低下的依據，而以上狀況即稱為正甲狀腺素症 (euthyroid sick syndrome) (Daminet and Ferguson, 2003; Kabadi and Dragstedt, 1991; Mooney, 2011; von Klopmann et al., 2006)。

診斷甲狀腺功能低下的黃金標準是促甲狀腺素刺激試驗，然而促甲狀腺素區得不易且昂貴，因此甲狀腺功能檢測除了總甲狀腺素外，促甲狀腺素與游離甲狀腺素的檢查亦能為我們提高診斷的特異性(van Dijl et al., 2014)。雖然游離甲狀腺素低下與促甲狀腺素上升可以增加診斷甲狀腺功能低下的特異性，然而約有20%甲狀腺功能低下的狗的促甲狀腺素處於正常範圍、也有大約20%的游離甲狀腺素會受到症甲狀腺功能症的影響(2002; Boretti and Reusch, 2004)。因此，針對高度懷疑甲狀腺功能低下的病患給予治療濃度的左旋甲狀腺素治療一個月，觀察臨床症狀是否改善，也就是診斷性的治療，也是臨床上常使用的方法之一。

本病歷之病患服用治療劑量的左旋甲狀腺素一個月後發現非再生性貧血的狀況改善，但卻出現總甲狀腺素指數過高的情形，且懷疑與同時出現的過度角化皮膚症狀相關。一般而言，治療甲狀腺功能低下的原則是以臨床症狀改善為主，神經症狀可能在開始服用藥物後快速改善，但要到八至十二個星期才會完全恢復、精神活力大多於服用藥物一到兩個星期改善、約在八個星期發現體重明顯下降、皮膚病灶的改善則需較長的時間可能達數月。而指數則希望總甲狀腺素能在服用左旋甲狀腺素的四到六小時後維持在正常高值甚至稍微超出參考範圍(Catharine J, 2014)。降低藥物劑量到0.01mg/kg q12H後，相關的皮膚臨床症狀才逐漸改善。

第4章、參考文獻

2002. [Plasma T4-concentration and plasma TSH-concentration important parameters for diagnosis of hypothyroidism in dogs]. Tijdschr Diergeneeskd 127, 488-489. Boopali B, R.S., Roy M, Ali SL, 2020. haematological alterations in hypothyroidism dogs. The Pharma Innovation, 49-52. Boretti, F.S., Reusch, C.E., 2004. Endogenous TSH in the diagnosis of hypothyroidism in dogs. Schweiz Arch Tierheilkd 146, 183-188. Catharine J, S.-M.R., 2014. kirk's current veterinary therapy XV. Chikazawa, S., Dunning, M.D., 2016. A review of anaemia of inflammatory disease in dogs and cats. J Small Anim Pract 57, 348-353. Cowgill, E.S., Neel, J.A., Grindem, C.B., 2003. Clinical application of reticulocyte counts in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 33, 1223-1244, v. Daminet, S., Ferguson, D.C., 2003. Influence of drugs on thyroid function in dogs. J Vet Intern Med 17, 463-472. Dorgalaleh, A., Mahmoodi, M., Varmaghani, B., Kiani Node, F., Saeeidi Kia, O., Alizadeh, S., Tabibian, S., Bamedi, T., Momeni, M., Abbasian, S., Kashani Khatib, Z., 2013. Effect of thyroid dysfunctions on blood cell count and red blood cell indice. Iran J Ped Hematol Oncol 3, 73-77. Furlanello, T., Tasca, S., Caldin, M., Carli, E., Patron, C., Tranquillo, M., Lubas, G., Solano-Gallego, L., 2006. Artifactual changes in canine blood following storage, detected using the ADVIA 120 hematology analyzer. Vet Clin Pathol 35, 42-46. Grimes, C.N., Fry, M.M., 2015. Nonregenerative anemia: mechanisms of decreased or ineffective erythropoiesis. Vet Pathol 52, 298-311. Gupta, N., Wish, J.B., 2017. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors: A Potential New Treatment for Anemia in Patients With CKD. Am J Kidney Dis 69, 815-826. Kabadi, U.M., Dragstedt, L.R., 2nd, 1991. Glucagon-induced changes in plasma thyroid hormone concentrations in healthy dogs resemble "euthyroid sick syndrome". J Endocrinol Invest 14, 269-275. Mooney, C.T., 2011. Canine hypothyroidism: a review of aetiology and diagnosis. N Z Vet J 59, 105-114. Panciera, D.L., 1994. Hypothyroidism in dogs: 66 cases (1987-1992). J Am Vet Med Assoc 204, 761-767. Panciera, D.L., 2001. Conditions associated with canine hypothyroidism. Vet Clin North Am Small Anim Pract 31, 935-950. Scott-Moncrieff, J.C., 2007. Clinical signs and concurrent diseases of hypothyroidism in dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 37, 709-722, vi. van Dijl, I.C., Le Traon, G., van de Meulengraaf, B.D., Burgaud, S., Horspool, L.J., Kooistra, H.S., 2014. Pharmacokinetics of total thyroxine after repeated oral administration of levothyroxine solution and its clinical efficacy in hypothyroid dogs. J Vet Intern Med 28, 1229-1234. von Klopmann, T., Boettcher, I.C., Rotermund, A., Rohn, K., Tipold, A., 2006. Euthyroid sick syndrome in dogs with idiopathic epilepsy before treatment with anticonvulsant drugs. J Vet Intern Med 20, 516-522. Weiser, G., 2012. Hematology and clinical chemistry. Wiley Blackwell. Weiss DJ, W.K., 2011. Schalm's Veterinary Hematology, 6th ed. Wiley-Blackwell.